Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol je jednou z menších klinik Fakultní nemocnice v Motole, jeho mladý kolektiv lékařů a výzkumníků však poskytuje důležitou péči mnoha pacientům s vrozenými či získanými poruchami imunity, autoimunitními onemocněními či závažnými alergiemi a astmatem. Pod vedením přednostky prof. MUDr. Jiřiny Bartůňkové, DrSc., MBA a primářky prof. MUDr. Anny Šedivé, DSc. je Ústav imunologie jedním z hlavních motolských center vědy a výzkumu.
Primární imunodeficience, vrozené poruchy imunity
Jednou z historicky nejbohatších a stále nejaktivnějších oblastí zájmu je problematika primárních imunodeficiencí, tedy vrozených poruch imunity. Dětští i dospělí pacienti, kteří jsou na Ústavu imunologie léčeni a sledováni, přicházejí nejčastěji pro opakované, vleklé nebo závažně probíhající infekce, stálou potřebu antibiotik, v případě dětí také například pro neprospívání. Ačkoliv primární imunodeficience jsou většinou choroby vzácné, s incidencí v řádu jednotek na 100 000 osob, rozeznáváme jich v současné době přes 300 a každý rok objevujeme nové. Diagnostika je často složitá a v řadě případů vyžaduje specializované, na míru designované laboratorní pokusy. Právě nejnovější poznatky ze světa imunodeficiencí vyčtené z aktuálních čísel mezinárodních časopisů nebo vyslechnuté na zahraničních konferencích umožňují týmu mladých kliniků a vědců, jako jsou MUDr. Klocperk, MUDr. Milota, MUDr. Bloomfield nebo Mgr. Paračková, složit dohromady puzzle klinických obtíží pacientů, výsledky laboratorních vyšetření, navrhnout specifické experimenty a následně pomoci stanovit diagnózu. Díky té se potom pacientům otvírají dveře k informacím o jejich problémech, spojení s dalšími pacienty s toutéž chorobou, k cílenému poradenství, předcházení častým komplikacím a v neposlední řadě též k cílené léčbě. Vzhledem k vzácnosti pacientů tým spolupracuje s centry imunologie z Brna, Hradce Králové, Plzně či Ústí nad Labem, se zahraničními centry např. ve Freiburgu, Curychu a Paříži a také s dalšími motolskými ústavy, jako jsou laboratoř Childhood Leukemia Investigation Prague (CLIP) při Klinice dětské hematologie a onkologie nebo Ústav biologie a lékařské genetiky.
Chronická mukokutánní kandidóza a vrozená vnímavost k mykobakteriím
Ukázkovým příkladem primární imunodeficience je onemocnění s vrozeným sklonem k závažným a úporným kvasinkovým infekcím sliznic, kůže a nehtů označované jako chronická mukokutánní kandidóza (původcem jsou kvasinky z rodu Candida). V současnosti je známo několik genetických poruch vedoucích k tomuto onemocnění. Nejčastější jsou mutace v genu STAT1, které se projevují neschopností bílých krvinek, konkrétně T lymfocytů, efektivně čelit těmto patogenům. Někteří pacienti s mimořádně těžkými formami chronické mukokutánní kandidózy s prokázanou STAT1 mutací mohou být cíleně léčeni inhibitory enzymů JAK1/2, které přímo zasahují do molekulárně-buněčné podstaty onemocnění, jak je dokumentováno například v článku MUDr. Markéty Bloomfield, PhD, studentky ÚI, z roku 2018 (Utility of Ruxolitinib in a Child with Chronic Mucocutaneous Candidiasis Caused by a Novel STAT1 Gain-of-Function Mutation). Doktorka Bloomfield dlouhodobě spolupracuje na výzkumu specifické vnímavosti ke kvasinkovým infekcím právě s pracovištěm CLIP spadajícím pod motolskou Kliniku dětské hematologie a onkologie. Z dalších zajímavých projektů Ústavu imunologie, věnujících se vrozené náchylnosti k infekcím konkrétními mikroorganismy, je vyhledávání, léčba a studium pacientů se zvýšenou vnímavostí k infekcím mykobakteriemi.
Syndrom DiGeorge a první transplantace brzlíku u českého pacienta
Jednou z největších skupin pacientů s vrozenou poruchou imunity, jimž se výzkumně věnují vědci Ústavu imunologie, jsou pacienti se syndromem DiGeorge. Toto onemocnění vede k poruše vývoje brzlíku (jinak zvaného thymus), což je orgán nacházející se za hrudní kostí, zodpovědný za vývoj imunitních buněk T-lymfocytů. Většina z téměř 50 pacientů s tímto onemocněním sledovaných na Ústavu imunologie má či měla obtíže se srdečními vadami, nebo trpí poruchou psychomotorického vývoje, avšak jak je pro primární imunodeficience typické, jejich hlavní obtíže tkví ve zranitelnosti infekčními onemocněními a paradoxně též v rozvoji autoimunitních onemocnění např. štítné žlázy. Výzkum MD-PhD studenta MUDr. Klocperka se dlouhodobě věnuje právě těmto pacientům, jak z pohledu imunitní tolerance, tak spolupráce imunitních buněk na tvorbě protilátek (např. publikace Follicular Helper T Cells in DiGeorge Syndrome z roku 2018).
Dlouhodobý zájem vědeckého týmu profesorky Šedivé o pacienty se syndromem DiGeorge kulminoval v roce 2017 diagnostikováním pacientky s velmi vzácnou kompletní formou této vady, jejíž zcela úplná absence adaptivní imunity byla ihned po narození život ohrožující. Díky mezinárodní spolupráci týmu a vstřícnosti její zdravotní pojišťovny se však pacientce jako historicky první z České republiky podařilo sjednat a zorganizovat provedení transplantace brzlíku v anglické Great Ormond Street Hospital, díky níž je nyní dvouletá pacientka bez infekcí a zdravě se vyvíjejícím batolátkem.
Autoimunitní onemocnění, diabetes mellitus 1. typu a jak mu předejít
Zatímco většina primárních imunodeficiencí jsou vzácná onemocnění a pacienti se na motolskou imunologii sjíždí z celé České republiky, nedílnou součástí výzkumu probíhajícího na Ústavu imunologie jsou též onemocnění častější. Jedním z nich je diabetes mellitus. Diabetes se vyskytuje ve dvou formách. Forma diabetu více se vyskytující u dospělých pacientů bývá spojena s obezitou a poruchami metabolismu, je způsobena postupnou ztrátou citlivosti buněk na inzulin a bývá označována jako diabetes mellitus 2. typu. Naopak autoimunitní diabetes 1. typu je způsoben reakcí bílých krvinek proti beta-buňkám Langerhansových ostrůvků ve slinivce břišní, které jsou za produkci inzulinu zodpovědné.
Vědecký tým PhD studentky Mgr. Paračkové a Mgr. Zentsové ve spolupráci s diabetologickou skupinou Pediatrické kliniky se snaží porozumět procesům, které vedou k rozvoji tohoto autoimunitního procesu, s cílem jej v budoucnosti odhalit dříve, než dojde k nenávratnému poškození. Jejich výzkum se soustředí zejména na buňky vrozené imunity, jako jsou neutrofilní granulocyty, monocyty a dendritické buňky – populace klíčové právě v počátečních stádiích tohoto onemocnění. Právě neutrofily, nejpočetnějších bílé krvinky, jsou důležité pro obranu proti infekcím, ale podílí se obecně na všech formách zánětu. V posledních letech se ukazuje, že jsou důležité i v počátečních imunitních reakcích vedoucích posléze právě k rozvoji diabetu 1. typu. Neutrofily využívají ke svým funkcím řadu mechanismů včetně neutrofilních extracelulárních pastí (tzv. NETů), což jsou síťovité struktury uvolněné z neutorfilů za účelem zachycení infekčních agens, typicky bakterií. U autoimunitních onemocnění však mohou tyto NETy neadekvátně aktivovat imunitní systém a vést k nastartování autoimunitního procesu ničení pankreatických buněk. Že se tým Mgr. Paračkové a Mgr. Zentsové ubírá správnou cestou, dokazuje řada publikací ve světové literatuře. Oblasti výzkumu možného ovlivnění imunitních reakcí u diabetu 1. typu se úspěšně věnuje také spřátelená skupina vědců v české biotechnologické firmě SOTIO vedených RNDr. Palovou-Jelínkovou, která zkoumá možnosti podávání tolerogenních „vakcín“ z buněk vrozené imunity, které by imunitní systém znovu naučily beta-buňky produkující inzulín rozpoznat jako tělu vlastní, a tak je tolerovat a ne zabíjet.
Imunitní buňky v boji proti nádorům
Imunoterapie nádorů se v posledních letech stala součástí komplexní léčby onkologických pacientů. Jde o léčebnou metodu, která na rozdíl od chemoterapie či radioterapie necílí ve většině případů na nádorové buňky jako takové, ale na imunitní systém a zvýšení jeho efektivity v protinádorovém boji. Skupina nádorové imunologie, která byla založena přednostkou Ústavu imunologie prof. Bartůňkovou a v současnosti funguje pod vedením RNDr. Daniela Smrže, Ph.D., se zabývá především izolováním různých populací bílých krvinek z krve pacienta, jejich zpracováním, namnožením a testováním pro využití v klinické praxi. Součástí výzkumného týmu jsou mladí vědci MUDr. Střížová, Ing. Táborská a MUDr. Stakheev, kteří ve spolupráci se zkušenými kliniky, jako je např. MUDr. Podrazil, Ph.D., pracují nejen na přípravě buněčného preparátu z periferní krve, ale též využívají imunitní buňky přítomné v nádoru samotném, a testují způsoby, jimiž je možné tyto buňky namnožit či zlepšit jejich přirozenou schopnost prostoupit do nádorů a zabíjet nádorové buňky. Ve své práci využívají nejnovější biotechnologické přístupy, včetně těch genetických.
Výzkum imunitních buněk z nádorů pacientů je umožněn díky úzké spolupráci s prestižními klinickými pracovišti, jako jsou III. chirurgická klinika 1. LF UK a FNM a Urologická klinika 2. LF UK a FNM. Spolupráce probíhá také s biotechnologickou firmou SOTIO. Tato firma vznikla v roce 2010 s finanční podporou skupiny PPF a převzala klinický vývoj buněčné protinádorové vakcíny na bázi tzv. dendritických buněk, která byla výsledkem výzkumu pracovníků Ústavu imunologie pod vedením profesorky Bartůňkové a profesora Špíška. Tento tým jako první v ČR vyvinul léčivo od výzkumu až ke klinické aplikaci – jak se v angličtině říká „from bench to bedside“. Firma SOTIO, jejíž klíčoví pracovníci vzešli z Ústavu imunologie, tento lék testuje v řadě celosvětových klinických studií fáze I až III u pacientů s nádory prostaty, vaječníků a plic a rozšiřuje své portfolio produktů o další imunoterapeutické preparáty.
Revmatologie, hledání imunitní podstaty juvenilní idiopatické artritidy
Jak je z výše uvedených projektů zřejmé, působnost imunologie přesahuje do řady jiných oborů, v jejichž onemocněních hrají imunitní procesy roli. Pediatrie, endokrinologie, infekční medicína, onkologie, hematologie, to vše jsou obory, s nimiž přicházejí imunologičtí vědci do kontaktu. Jedním z jejich velmi blízkých partnerů je též Oddělení revmatologie, jehož lékaři se soustředí zejména na poruchy pohybového aparátu způsobené autoimunitními onemocněními, jako jsou revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida (tzv. „Bechtěrev“) či juvenilní idiopatická artritida (JIA). Tato posledně jmenovaná nemoc, JIA, postihuje děti od útlého věku a může nabírat řady klinických forem – u všech však pacienty celoživotně sužuje opakovaně se vracející zánětlivé onemocnění bez zevní příčiny, které většině případů vede k bolesti a poškození kloubů. Ve dnech, kdy se MUDr. Milota nestará o pacienty s primárními imunodeficiencemi, zakládá ve spolupráci s Oddělením revmatologie dětí a dospělých FN Motol a ostatními vědci a lékaři z Ústavu imunologie výzkumný projekt studující patofyziologické podklady tohoto dosud záhadného onemocnění a hledá laboratorní parametry a biomarkery, které by jemu a dalším imunologům a revmatologům umožnily dříve rozpoznat chorobu, určit její typ a vybrat pro pacienty tu nejvhodnější léčbu.
Zapojení pregraduálních studentů
V posledních letech jsou důležitými členy výzkumných týmů též pregraduální studenti 2. Lékařské fakulty a Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy, a to jak z českého, tak anglického curricula. Studenti ve svém volném čase docházejí na ÚI a pomáhají s tvorbou a aktualizací databází, studují klinické případy pacientů a pracují i v laboratoři. Díky této spolupráci se svými staršími kolegy, PhD studenty a lékaři, tak medici získávají z první ruky zkušenosti s klinickou vědou, mají možnost se účastnit odborných workshopů, kurzů či konferencí a připojují se k publikační činnosti. Jejich vedoucí se zase rádi podělí o své zkušenosti, využijí jiný pohled na studovanou problematiku a pomoc u manuálně nebo časově náročných projektů.
Každý den něco jiného, každý den to samé
Lékařsko – vědecký tým Ústavu imunologie má velmi pestrý program, který se věnuje jak individuálním pacientům, tak jejich větším skupinám. Co však veškerou jejich činnost a všechny projekty spojuje, je entuziastický zájem lépe poznat komplexitu lidského těla, přenést toto poznání do klinické praxe a pomoci tak všem, kdo to potřebují.
text: MUDr. Adam Klocperk, kolektiv lékařů a vědců Ústavu imunologie 2. LF UK a FN Motol
